抗癌新机制,破坏生物钟阻止癌症发展!

2019-01-28 转化医学网

     自从2017年诺贝尔生理学和医学奖颁发给发现“生物钟”机制的三位科学家时,关于生物钟的各种研究便铺天盖地地袭来。近日,来自南加州大学迈克森聚合生物科学中心和名古屋大学变形生物分子研究所(ITbM)的科学家们的发现:同自然界的万物一样,癌细胞也有自己的生物钟,且一种名为GO289的分子可以通过阻碍癌细胞的生物钟从而对抗癌症发生发展,他们的研究以“Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth”为题发表在《Science Advances》期刊上。

     生物钟参与了生理的方方面面,对健康的重要性不言而喻——生物钟紊乱的人在行为、激素水平、睡眠质量、体温、以及代谢上都会出现异常。正是由于霍尔博士、罗斯巴什博士、以及杨博士的突破性发现,我们才得以在分子层面上了解生物钟的具体运作方式。

      慢性昼夜节律紊乱会引起细胞的肿瘤样生长,可导致生物基因组不稳定,而后者是癌症的主要标志之一。

有人提出,重复性昼夜节律紊乱会导致神经内分泌功能紊乱和整体代谢率的下降,一些代谢终产物不能及时清除,从而增加患癌症的风险。

     对控制昼夜节律的分子机制的发现,使我们有机会在癌症治疗领域放大药物作用、减小不良反应。这种通过改变用药时限与时间的治疗方法,目前有一个专有名词——时间疗法(Chronotherapy)。

    时间疗法的目的之一,是使治疗方法(主要是药物)发挥作用的时间与患者的自然节律同步,从而在使药物的有效性最大化的同时减轻其副作用。简单说,就是在健康细胞最不易产生药物毒性的时候使用药物,或者是癌细胞最容易受到药物影响的时候使用药物,或者是两者兼顾。

      除了改变患者的昼夜节律,肿瘤细胞自身也存在昼夜节律。

      万物生长皆有其规律,众所周知,如果能扰乱癌细胞的生物钟,理论上可以损害或消灭这些癌细胞。

      实践是检验真理的唯一方法,为了证明这一假设,研究人员对人体肾癌和小鼠急性髓细胞白血病的癌细胞开展了研究。他们发现,一种名为GO289的分子可以通过阻碍癌细胞的生物钟,从而放慢其生长周期。实际上,GO289可以堵塞肿瘤细胞生物钟的齿轮,从而减缓其周期,但是对健康细胞几乎没有影响。

    “在某些癌症中,这种疾病接管了生物钟机制并将其用于帮助自身生长的邪恶目的,”南加州大学神经学,生物医学工程和生物科学教授、南加州大学迈克尔逊中心的融合生物科学主任Steve Kay表示。“使用GO289,我们可以干扰这些过程并阻止癌症的发展。”

     在其与人类骨癌细胞的初始相互作用中,GO289似乎减慢了肿瘤的生物钟,因为它靶向一种名为CK2的酶,其在真核生物中广泛存在,参与调节包括正常细胞的生长、增殖、分化、凋亡在内的多种生命活动。

体外研究表明,CK2的敲除可导致对细胞增殖、凋亡、迁移和细胞周期的明显影响。大量研究证实,在包括胃癌,肺癌,乳腺癌,前列腺癌和膀胱癌等实体癌中,均可发现CK2α的过表达,这成为现有的几种癌症和新型癌症患者预后差的危险因素和潜在的临床治疗靶点。

     CK2抑制剂不仅有显著的促进癌细胞凋亡的作用,而且它还引导巨噬细胞一心抗癌,防止其“黑化”。但是,单单CK2抑制剂的力量十分有限,不足以消灭强大的肿瘤细胞。

     为了研究GO289是否一直以同样的方式阻碍其他癌症,科学家随后对人类肾癌细胞和急性髓性白血病小鼠进行了测试。他们发现GO289特异性地影响癌细胞代谢和其他昼夜节律相关的功能,这些功能通常会使癌症生长和扩散。

研究人员表示,GO289药物与一种控制细胞生物钟的酶 CK2能相互作用,在此研究中,他们用体外激酶法检测GO289对CK2活性的影响,而蛋白相互作用和激酶抑制谱表明,GO289对CK2具有高效性和选择性。二者相互作用,可以破坏4种蛋白质的功能,而此4种蛋白质,对癌细胞生长和存活至关重要。

     GO289是一类新的高特异性CK2抑制剂,能强烈调节昼夜节律和癌细胞生长。其独特的作用方式可能成为高选择性激酶抑制剂新设计策略的基础,这是药物发现中的一个关键问题。优化GO289以增加其药物的相似性,将使在体内选择性和条件性地控制CK2的功能,并进一步了解生物钟与癌症之间的分子联系。

参考文献

Tsuyoshi Oshima, Yoshimi Niwa, Keiko Kuwata, Cell-based screen identifies a new potent and highly selective CK2 inhibitor for modulation of circadian rhythms and cancer cell growth

(转化医学网360zhyx.com)